摘要：7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷作為珍貴中藥白木香的有效成分具有抑制LPS 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞生成NO 活性.由于5-位羥基具有較強(qiáng)的分子內(nèi)氫鍵, 5-位氧苷的黃酮類化合物在傳統(tǒng)的糖苷化條件不能高效合成. 以價(jià)廉易得的柚皮素和D-葡萄糖為原料, 經(jīng)選擇性羥基保護(hù)、硼氫化鈉還原、相轉(zhuǎn)移催化下的糖苷化、2,3-二氯-5,6-二氰基對(duì)苯醌(DDQ)氧化等6 步反應(yīng), 以36.0%的總收率完成了7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的化學(xué)合成, 為該化合物進(jìn)一步的生物活性研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ).
白木香[Aquilaria sinensis (Lour.) Gilg]為瑞香科(Thymelaeaceae)沉香屬常綠喬木, 別名土沉香、女兒香、莞香等. 白木香為我國(guó)特有的珍貴藥源植物, 野生資源曾經(jīng)十分豐富, 但長(zhǎng)期以來(lái)由于森林資源、生態(tài)環(huán)境遭受自然災(zāi)害和人為破壞等諸多原因, 白木香野生資源量在不斷減少, 現(xiàn)僅分布有零星散生的殘存植株, 1999 年白木香被國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)為國(guó)家二級(jí)重點(diǎn)保護(hù)野生植物, 現(xiàn)已載入《中國(guó)植物紅皮書》.白木香產(chǎn)生的香脂即沉香, 是傳統(tǒng)名貴藥材和天然香料, 味辛、苦, 性微溫, 沉香具有行氣止痛、溫中止嘔、納氣平喘等功效. 用于治療胸腹脹悶疼痛、胃寒嘔吐呃逆、腎虛氣逆喘急有顯效; 在臨床上用于治療呃逆、功能性消化不良、痛經(jīng)、前列腺痛、胃痛、膽汁反流性胃炎等. 中成藥中以沉香組方配伍的有約200 種, 在《本草綱目》、《本草經(jīng)疏》、《大明本草》以及《本草通玄》等藥典書籍中均有記載. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究表明, 白木香具有一定的抗腫瘤[1a～1c]、抗菌[2a～2b]、鎮(zhèn)痛抗炎[3a～3b]、利泄[4]、降糖[5]等功能.5-位氧苷的黃酮、黃酮醇以及花青素類化合物是一類重要的天然產(chǎn)物, 它們廣泛存在于自然界中[6a ～ 6f].7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷是北京大學(xué)屠鵬飛課題組首次從白木香莖木中分離得到的5-位氧苷黃酮化合物, 生物活性測(cè)試表明其具有抑制LPS 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞生成NO 活性, 其IC50 值為9.19 μmol?L－1, 明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥布洛芬(IC50＝94.12 μmol?L－1)[7]. 由于7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷在植物中含量較少, 分離提純困難(原始文獻(xiàn)從40 kg 的白木香莖木中僅分離純化得到23 mg 的目標(biāo)化合物), 因此限制了其在生物活性及作用機(jī)制等方面的深入研究. 經(jīng)查閱文獻(xiàn), 目前尚未有該化合物的合成報(bào)道. 首次實(shí)現(xiàn)了7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的化學(xué)合成, 為進(jìn)一步研究其藥理活性奠定物質(zhì)基礎(chǔ), 并為化學(xué)合成其他5-位氧苷的黃酮及黃酮醇類化合物及其衍生物提供參考.
1 結(jié)果與討論
由于分子內(nèi)氫鍵的存在, 黃酮或黃酮醇類化合物中5-位羥基糖苷鍵的構(gòu)建一直是合成中的一個(gè)難點(diǎn)問(wèn)題.截止目前, 采用化學(xué)合成的方法完成黃酮或黃酮醇類化合物5-位氧苷的合成僅有少量的文獻(xiàn)報(bào)道[8a～8f], 可分為直接法和間接法兩種合成策略. 直接法的合成策略是指糖基供體與黃酮或黃酮醇母核的5-位酚羥基在催化劑的存在下發(fā)生糖苷化反應(yīng)來(lái)直接構(gòu)建5-位氧苷[8a～8e];間接法的合成策略則是糖基供體與黃烷母核的5-位酚羥基在催化劑的存在下發(fā)生糖苷化反應(yīng)得到黃烷5-位氧苷化合物, 然后將黃烷5-位氧苷化合物經(jīng)氧化后得到黃酮5-位氧苷化合物[8f]. 本文選擇利用間接合成的策略對(duì)7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷進(jìn)行合成.7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的逆合成分析如下(圖1): 目標(biāo)化合物的制備可通過(guò)其前體黃烷糖苷6經(jīng)DDQ 氧化成黃酮糖苷后脫除糖環(huán)上的保護(hù)基實(shí)現(xiàn).黃烷糖苷6 可通過(guò)關(guān)鍵中間體5 與糖基供體8 發(fā)生糖苷化反應(yīng)制備得到. 糖基供體8 可通過(guò)葡萄糖經(jīng)全苯甲酰基保護(hù)后端基溴代而得, 而關(guān)鍵中間體5 則可由價(jià)廉易得的柚皮素2 為起始原料, 通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化制備得到.基于上述反合成分析, 以價(jià)廉易得的柚皮素2 為起始原料(圖2), 經(jīng)硫酸二甲酯選擇性甲基化以86%的收率得到7,4'-二甲氧基柚皮素3; 化合物3 的5-位羥基經(jīng)乙酰基保護(hù), 使用95%乙醇重結(jié)晶, 以96%的收率得到白色固體化合物4[8f]; 二氫黃酮化合物4 中的4-位羰基經(jīng)硼氫化鈉還原, 后處理用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶以91%的收率得到關(guān)鍵中間體黃烷化合物5[8f]. 在此需要指出的是, 曾嘗試以5-位羥基裸露的化合物3 為原料進(jìn)行4-位羰基的硼氫化鈉還原, 結(jié)果反應(yīng)體系變的較為復(fù)雜, 沒(méi)有得到我們期望的關(guān)鍵中間體黃烷化合物5. 這可能是由于分子內(nèi)氫鍵造成的.在得到關(guān)鍵中間體黃烷化合物5 后, 本路線的另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題即為黃烷化合物5-位氧苷鍵的構(gòu)建. Midori小組[8f]對(duì)于黃烷化合物5-位氧苷鍵的構(gòu)建采用氟代糖為糖基供體, 三氟化硼乙醚-2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)體系為促進(jìn)劑. 采用他們的合成策略除了得到需要的5-位氧苷黃烷化合物以外, 還得到其重排的6-位碳苷黃烷化合物, 且兩者之間難以實(shí)現(xiàn)分離純化. 雖經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化可以使重排產(chǎn)物所占比例降低, 但最終未能實(shí)現(xiàn)只得到唯一的5-位氧苷黃烷化合物的目標(biāo). 由此推測(cè)Midori 小組采用酸性的三氟化硼乙醚為糖苷化的促進(jìn)劑是引起5-位氧苷黃烷化合物重排得到6-位碳苷黃烷化合物的一個(gè)重要原因.
圖1 7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的逆合成分析
Figure 1 Retrosynthetic analysis of 7,4'-dimethylapigenin-5-O-glycoside
為克服Midori 小組的合成策略所存在的弊端, 采用溴代糖為糖基供體在堿性條件下來(lái)實(shí)現(xiàn)黃烷化合物5-位氧苷鍵的構(gòu)建. D-葡萄糖全苯甲酰化后處理, 使用95%乙醇重結(jié)晶以84%的收率得到白色固體化合物10;全苯甲酰化葡萄糖10 采用乙酰溴-甲醇體系將端基溴代以88%的收率得到糖基供體8. 實(shí)驗(yàn)表明, 以全苯甲酰化的溴代葡萄糖作為糖基供體優(yōu)于全乙酰化的溴代葡萄糖. 前者室溫放置數(shù)月仍未見(jiàn)明顯分解, 而后者密閉冷藏一周左右即會(huì)出現(xiàn)明顯的顏色變化且伴有較多雜質(zhì)的生成.在成功制備全苯甲酰化的溴代葡萄糖糖基供體8后, 首先試驗(yàn)了相轉(zhuǎn)移催化下的糖苷化反應(yīng). 在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在的條件下, 將黃烷化合物5 與糖基供體8 首先室溫?cái)嚢柘氯苡诼确? 然后向反應(yīng)體系中加入等體積的0.5 mol/L 的碳酸鉀溶液[9]. 令人高興的是45 ℃下加熱反應(yīng)12 h 后以38%的收率得到5-位氧苷化合物6, 且反應(yīng)中未檢測(cè)到重排產(chǎn)物6-位碳苷化合物的生成. 當(dāng)采用飽和碳酸鉀溶液時(shí), 45 ℃下加熱反應(yīng)18 h后能以66%的純化后收率得到目標(biāo)化合物6. 此外, 我們也曾嘗試加熱條件下, 黃烷化合物5 與糖基供體8 在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中固體碳酸鉀催化下的糖苷化反應(yīng), 但遺憾的是沒(méi)有得到我們期望的目標(biāo)產(chǎn)物[8d].
圖2 7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的合成路線
Figure 2 Synthesis of 7,4'-dimethylapigenin-5-O-glycoside
在DDQ 存在的條件下, 黃烷糖苷化合物6 可以被成功地氧化以78%的收率得到黃酮糖苷化合物7[8f]. 黃酮糖苷化合物7 在四氫呋喃-甲醇-水混合溶劑體系中[10], 采用2 equiv.的無(wú)水碳酸鉀可以非常順利地脫除糖環(huán)上的保護(hù)基以93%的收率得到需要的最終產(chǎn)物. 經(jīng)過(guò)比對(duì), 采用此法合成的7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷核磁共振圖譜與天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)一致[7].
2 結(jié)論
以價(jià)廉易得的柚皮素和D-葡萄糖為原料, 經(jīng)選擇性羥基保護(hù)、硼氫化鈉還原、相轉(zhuǎn)移催化下的糖苷化、DDQ 氧化等6 步反應(yīng), 以36.0%的總收率首次完成了7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的化學(xué)合成. 終產(chǎn)物及中間體經(jīng)NMR 和HRMS 結(jié)構(gòu)確證. 該合成方法較之從白木香中提取7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、可大量制備等優(yōu)點(diǎn), 為后期深入研究其藥理活性及結(jié)構(gòu)改造奠定了物質(zhì)基礎(chǔ). 同時(shí)本研究結(jié)果進(jìn)一步豐富了5-位氧苷黃酮及黃酮醇類化合物及其衍生物的合成方法.
3 實(shí)驗(yàn)部分
3.1 儀器與試劑
熔點(diǎn)采用上海精密科學(xué)儀器有限公司制造WRR 型熔點(diǎn)儀測(cè)定; 核磁共振波譜采用Bruker VANCE-400 或
600 型核磁共振儀測(cè)定; 質(zhì)譜采用Agilent 1946BESIMS型質(zhì)譜儀測(cè)定; 旋光采用SGW-3 自動(dòng)旋光儀測(cè)定.薄層色譜(TLC)采用HSGF254(煙臺(tái)化學(xué)工業(yè)研究所), 柱層析使用硅膠為200～300 目(煙臺(tái)化學(xué)工業(yè)研究所). 所用試劑和溶劑為市售化學(xué)純或分析純.
3.2 實(shí)驗(yàn)方法
3.2.1 2-(4-甲氧基苯基)-5-羥基-7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮(3)的合成
將柚皮素2 (5.00 g, 18.38 mmol)溶于丙酮150 mL,室溫?cái)嚢柘乱来渭尤霟o(wú)水碳酸鉀(10.14 g, 73.48 mmol)及硫酸二甲酯(7.04 mL, 73.56 mmol). 室溫?cái)嚢?0 min后, 50 ℃下加熱回流48 h, 經(jīng)薄層色譜(TLC) [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全. 過(guò)濾,濾餅用丙酮洗滌, 減壓蒸除大部分的溶劑后將剩余液傾入1 mol/L 鹽酸200 mL 中, 二氯甲烷萃取(100 mL×2),合并有機(jī)相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌, 無(wú)水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮柱層析得白色固體3 4.75 g, 收率86%.m.p. 119～120 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.04(s, 1H), 7.38 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J＝8.2 Hz, 2H),6.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (d, J＝12.9 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.21～3.00 (m, 1H), 2.78 (d, J＝17.1Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 196.16, 168.08,164.25, 163.02, 160.17, 130.51, 127.86, 114.35, 103.25,95.20, 94.34, 79.12, 55.79, 55.49, 43.30; HRMS calcd for C17H15O5 299.0920, found 299.0986.
3.2.2 2-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氧基-7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮(4)的合成
將化合物3 (1.67 g, 5.56 mmol)溶于二氯甲烷75mL, 室溫?cái)嚢柘乱来渭尤肴野?6.15 mL, 44.48 mmol)及DMAP (0.68 g, 5.56 mmol). 向反應(yīng)體系中緩慢滴加乙酰氯(0.96 mL, 13.90 mmol), 10 min 后, 經(jīng)TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全. 將反應(yīng)液傾入1 mol/L 鹽酸200 mL 中, 二氯甲烷萃取(100 mL×2), 合并有機(jī)相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮得粗品, 粗品經(jīng)95%乙醇重結(jié)晶, 過(guò)濾, 干燥得白色固體4 1.82 g, 收率96%. m.p.160～161 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.28 (s,1H), 5.40 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),3.04 (t, J＝16.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J＝16.7 Hz, 1H), 2.39 (s,3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 189.22, 169.71,165.59, 164.47, 160.20, 151.98, 130.56, 127.91, 114.36,108.07, 104.84, 99.65, 79.46, 55.94, 55.51, 44.97, 21.27;HRMS calcd for C19H18NaO6 365.1001, found 365.1021.
3.2.3 2-(4-甲氧基苯基)-5-羥基-7-甲氧基苯并二氫吡喃(5)的合成
將化合物4 (1.37 g, 4.00 mmol)懸浮于30 mL 四氫呋喃及15 mL 水的混合溶劑中, 冰浴攪拌下少量多次加入硼氫化鈉(0.91 g, 24.00 mmol), 3.5 h 后經(jīng)TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全. 向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨終止反應(yīng), 乙酸乙酯萃取(100 mL×2), 合并有機(jī)相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮得粗品, 粗品經(jīng)石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶, 過(guò)濾, 干燥得白色固體5 1.04 g, 收率91%. m.p. 137～139 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.35 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.12 (d,J＝2.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 5.02～4.85 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.79～2.61 (m, 2H), 2.26～2.14 (m, 1H), 2.12～1.97 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ: 159.48, 159.36, 157.03, 154.65, 133.74, 127.59,114.09, 101.96, 94.81, 94.48, 55.48, 55.44, 29.37, 19.26;HRMS calcd for C17H18O4 286.1205, found 286.1187.
3.2.4 5-(β-2,3,4,6-四苯甲酸酯-D-葡萄糖氧基)-2,3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(6)的合成
將化合物5 (0.77 g, 2.69 mmol), 化合物8 (2.67 g,4.05 mmol)溶于氯仿50 mL, 室溫?cái)嚢柘乱来渭尤胨亩』寤@(0.44 g, 1.36 mmol)及飽和碳酸鉀溶液50 mL.室溫?cái)嚢?0 min 后, 45 ℃下加熱反應(yīng)18 h, 經(jīng)TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全.
分液, 水相用二氯甲烷萃取(40 mL×2), 合并有機(jī)相,飽和食鹽水50 mL 洗滌, 無(wú)水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮柱層析得白色固體6 1.53 g, 收率66%. m.p. 198～199 ℃;[α]25D －27.8 (c 0.38, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ: 8.05 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.98～7.93 (m, 4H), 7.87 (d,J＝7.7 Hz, 2H), 7.57～7.23 (m, 14H), 6.91～6.83 (m, 2H),6.35 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.05～5.96 (m, 1H), 5.85 (t, J＝8.7 Hz, 1H), 5.73 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 5.39 (t, J＝7.5 Hz,1H), 4.83～4.65 (m, 2H), 4.56～4.44 (m, 1H), 4.36 (s,1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.75 (d, J＝16.8 Hz, 0.5H),2.65～2.53 (m, 0.5H), 2.45 (d, J＝13.1 Hz, 0.5H), 2.35～2.21 (m, 0.5H), 1.91 (s, 1.5H), 1.75～1.66 (m, 0.5H); 13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ: 166.32, 165.91, 165.40,165.27, 165.17, 159.47, 159.44, 159.30, 156.78, 156.70,155.94, 155.83, 133.72, 133.66, 133.60, 133.54, 133.50,133.25, 130.04, 129.95, 129.86, 129.62, 129.30, 129.23,128.86, 128.78, 128.62, 128.50, 127.56, 127.51, 114.03,105.13, 99.78, 99.57, 96.13, 95.63, 95.57, 77.73, 72.88,72.82, 71.70, 71.64, 69.66, 63.44, 55.45, 29.10, 19.57,19.40; HRMS calcd for C51H45O13 865.2860, found865.2847.
3.2.5 5-O-(β-2,3,4,6-四苯甲酸酯-D-葡萄糖)-7,4'-二甲氧基洋芹素(7)的合成
將化合物6 (0.66 g, 0.77 mmol)溶于二氯甲烷60mL, 室溫?cái)嚢柘录尤隓DQ (0.53 g, 2.31 mmol). 18 h 后,經(jīng)TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全. 過(guò)濾, 二氯甲烷洗滌濾餅, 有機(jī)相用飽和食鹽水50 mL 洗滌, 無(wú)水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮柱層析得淡黃色固體7 0.53 g, 收率78%. m.p. 131～132 ℃; [α]25D－32.8 (c 0.35, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.03～7.89 (m, 8H), 7.74 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.54～7.29(m, 12H), 6.98 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s,1H), 6.39 (s, 1H), 6.07～5.89 (m, 2H), 5.81 (t, J＝9.3 Hz,1H), 5.66 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J＝11.7 Hz, 1H),4.49 (dd, J＝11.9, 5.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),3.77 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 176.31,166.21, 165.99, 165.36, 163.25, 162.16, 160.69, 159.17,156.69, 133.61, 133.36, 133.13, 132.97, 130.13, 130.05,129.94, 128.91, 128.57, 128.45, 128.39, 128.29, 127.72,123.98, 114.46, 110.61, 107.56, 103.59, 99.84, 96.50,73.07, 72.93, 72.82, 69.62, 63.23, 55.85, 55.60; HRMScalcd for C51H41O14 877.2496, found 877.2487.
3.2.6 7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷(1)的合成
將化合物7 (287 mg, 0.33 mmol)溶于甲醇5 mL、四氫呋喃5 mL 以及水1 mL 的混合溶劑中, 室溫?cái)嚢柘录尤霟o(wú)水碳酸鉀(90 mg, 0.66 mmol). 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5 min后, 加熱至45 ℃繼續(xù)反應(yīng)2 h, 經(jīng)TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶4]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全. 加入陽(yáng)離子樹(shù)脂中和至中性, 過(guò)濾, 甲醇洗滌,有機(jī)相減壓濃縮得粗品, 將所得粗品懸浮于10 mL 乙酸乙酯, 加熱回流30min 后, 自然冷卻, 過(guò)濾, 濾餅用乙酸乙酯洗滌, 真空干燥得黃色固體1 140 mg, 收率93%. m.p. 210～211 ℃;[α] 25D － 40.5 (c 0.45, pyridine); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J＝7.9 Hz, 2H, H-2', 6'), 7.11 (d, J＝7.9 Hz, 2H, H-3',5'), 7.10 (s, H-8, 1H), 6.91 (s, H-6, 1H),6.81 (s, H-3, 1H), 4.76 (d, J＝6.6 Hz, H-1'', 1H), 3.90 (s,7-OCH3, 3H), 3.86 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.75 (dd, J＝12.0,5.0 Hz, 1H, H-6''), 3.52(m, H-6'', 1H), 3.50～3.16 (m, 4H,H-2'', 3'', 4'', 5''); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ:176.95 (C-4), 163.61 (C-7), 162.10 (C-4'), 160.96 (C-2),158.48 (C-9), 158.24 (C-5), 128.04 (C-2'), 122.75 (C-1'),114.55 (C-3'), 109.30 (C-10), 106.49 (C-3), 104.18 (C-1''),103.53 (C-6), 96.61 (C-8), 77.66 (C-3''), 75.77 (C-5''),73.61 (C-2''), 69.95 (C-4''), 60.95 (C-6''), 56.09 (C-7-OMe), 55.56 (C-4'-OMe); HRMS calcd for C23H25O10461.1448, found 461.1439.
3.2.7 1,2,3,4,6-五苯甲酸酯-D-葡萄糖(10)的合成
將D-葡萄糖9 (9.00 g, 50.00 mmol)溶于吡啶150mL, 冰浴下緩慢滴加苯甲酰氯(43.70 mL, 375.00 mmol),滴加完畢后撤去冰浴, 室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 h, 經(jīng)TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全.加入甲醇10 mL 終止反應(yīng), 減壓蒸除大部分溶劑后將剩余液傾入1 mol/L 鹽酸200 mL 中, 二氯甲烷萃取(100mL×2), 合并有機(jī)相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌, 無(wú)水硫酸鈉干燥.減壓除去溶劑, 95%乙醇重結(jié)晶得白色粉末10 29.46 g, 收率84%.
3.2.8 1-溴-2,3,4,6-四苯甲酸酯-D-葡萄糖(8)的合成
將化合物10 (7.00 g, 10.00 mmol)溶于冰醋酸100mL, 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入乙酰溴 (3.70 mL, 50.00mmol)及甲醇(1.20 mL, 30.00 mmol), 室溫?cái)嚢? h, 經(jīng)TLC [(V 石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]檢測(cè)顯示反應(yīng)完全. 向反應(yīng)體系中加入二氯甲烷300 mL 稀釋, 分別用冷水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水各200 mL 洗滌, 無(wú)水硫酸鈉干燥, 減壓濃縮柱層析得白色固體8 5.81 g, 收率88%. m.p. 129～130 ℃; [α]25D －28.1 (c 0.45, CHCl3);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J＝7.4 Hz, 2H),8.00 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.88 (d,J＝7.5 Hz, 2H), 7.62～7.49 (m, 3H), 7.47～7.36 (m, 7H),7.33～7.29 (m, 2H), 6.87 (s, H-1, 1H), 6.27 (t, J＝10.0 Hz,H-4, 1H), 5.82 (t, J＝10.1 Hz, H-3, 1H), 5.33 (d, J＝10.4Hz, H-2, 1H), 4.74～4.65 (m, 2H), 4.51 (d, J＝12.3 Hz,1H); HRMS calcd for C41H33O11 701.2023, found701.2019.
鏈接文本：
http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346782.shtml
![1-甲基-4-[[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-哌嗪](http://struc.chem960.com/casimg/694500/vpvwpqyew1xymmqisubos63wee.png)
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